Inibidores endógenos das vasopeptidases (Evasins): parâmetros farmacocinéticos em camundongos, distribuição e expressão no cérebro da serpente Bothrops jararaca

Inibidores endógenos das vasopeptidases (Evasins): parâmetros farmacocinéticos em camundongos, distribuição e expressão no cérebro da serpente Bothrops jararaca

Título alternativo Endogenous vasopeptidases inhibitors(Evasins): parameters pharmacokinetics in mice, didtribution and expression in the barin of the snake Bothrops jararaca
Autor Silva, Carlos Alberto da Autor UNIFESP Google Scholar
Orientador Camargo, Antonio Carlos Martins de Autor UNIFESP Google Scholar
Resumo Os Inibidores Endógenos de Vasopeptidases (EVASINs), também conhecidos como Peptídeos Potenciadores de Bradicinina (BPPs), isolados e caracterizados na serpente Bothrops jararaca, são os inibidores naturais mais potentes para a enzima conversora de angiotensina (ACE). Neste trabalho, estudamos alguns parâmetros farmacocinéticos dos Evasins (5a, 9a, l0c e 12b), os efeitos biológicos do Evasin-10c em relação à atividade da óxido nítrico sintase (NOS) no extrato total de proteínas do rim de animais tratados, assim como, a liberação de NO em cultura de células endoteliais ECV304. Nos estudos de biotransformação, verificamos que o Evasin-10c é o peptídeo mais resistente às enzimas proteolíticas do animal, pois além do peptídeo íntegro, observamos a remoção de apenas uma prolina na porção C-terminal, identificando assim, apenas um metabólito. A administração i.v. do Evasin-10c/125I em camundongos demonstrou que o peptídeo distribui-se por vários órgãos, sendo que, a captação renal é significativamente maior quando comparada aos outros órgãos e a excreção é preferencialmente pelo sistema urinário. A decomposição da curva plasmática em duas exponenciais sugerem um modelo de distribuição bicornpartimental para Evnsin-l0c administrado i.v. em dose única em camundongos. A partir da administração simultânea do Evasin-10c com o Enalapril, nos ensaios de biodistribuição, verificamos que o perfil de distribuição do Evasin-10c é praticamente homólogo nos diferentes órgãos quando os animais foram tratados somente com o Evasin-10c. Entretanto, a porcentagem DI observada foi inferior nos diferentes órgãos e tempos analisados, nos fornecem indícios de que a porcentagem DI do Evasin-l0c residual em animais tratados simultaneamente com Enalapril poderia estar interagindo com outras moléculas diferentes, tanto no rim quanto nos demais órgãos, além das que já foram descritas no envolvimento do mecanismo de ação do Enalapril ou Captopril. Verificamos que a atividade da NOS no rim de animais tratados com Evasin-10c (0,91 mg/Kg) após 15 e 30 min. da administração, foi significativamente maior (p<0,05 e p<0,01, respectivamente) em comparação aos animais não tratados (controle basal). Em adição, a utilização do antagonista para o receptor B2 (HOE 140) demonstra que o aumento da atividade da NOS não ocorre em função da bradicinina, sugerindo assim, que o Evasin-l0c poderia ativar outras vias de sinalização como a fosfolipase C, os canais de cálcio, ou ainda, estimular diretamente os receptores AT2. A análise da distribuição dos Evasins no cérebro da serpente B. jararaca por hibridização in situ, indica a expressão do RNAm para o precursor de Evasin/CNP em áreas de controle neuroendócrino da pressão arterial descritos na literatura, sugerindo uma atividade parácrina para os Evasins no sistema nervoso central da serpente.
Assunto Hipertensão
Bothrops
Farmacocinética
Idioma Português
Data 2004
Publicado em São Paulo: [s.n.], 2004. 199 p.
Editor Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extensão 199 p.
Direito de acesso Acesso restrito
Tipo Tese de doutorado
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/20295

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